目的:基于网络药理学和体内实验探讨山楂决明降脂饮治疗高脂血症及认知障碍的作用机制。方法:利用GeneCards、OMIM、DrugBank、TCMSP数据库检索山楂决明降脂饮、高脂血症及认知障碍对应的成分和靶点，绘制韦恩图，建立PPI网络，对关键靶点进行KEGG、GO富集分析，利用Cytoscape 3.10.1绘制“山楂决明降脂饮-成分-靶点-通路”图；采用分子对接的方法评价关键靶点与主要活性成分的结合能力。长期高脂饲料喂养构建大鼠高脂血症及认知障碍模型，造模和灌胃给药干预同时进行。给药12 w后，观察大鼠的体质量变化；Morris水迷宫实验评价大鼠学习记忆能力；检测血清中血脂水平、氧化应激指标、炎症因子水平及海马组织中乙酰胆碱和乙酰胆碱酯酶含量；HE染色观察肝脏和海马组织的病理情况。结果:从山楂决明降脂饮中筛选出活性成分55个，对应靶点241个，388个疾病靶点取交集后可得到60个交集基因。筛选得到槲皮素、木犀草素、山柰酚等主要活性成分，AKT1、TNF、IL-6、IL-1β、TP53等关键靶点。GO功能富集分析发现生物过程主要和细胞对脂多糖的反应、血管生成等相关；在细胞组分上主要和细胞外空间、大分子复合物等相关；在分子功能上主要和酶结合、细胞因子活性等相关。KEGG分析发现AGE-RAGE、血脂与动脉粥样硬化、HIF-1、MAPK等信号通路是其中重要途径。分子对接结果显示主要活性成分与核心靶点具有较好的结合活性。与正常对照组比较，模型对照组大鼠体质量、逃避潜伏期、血清TC、TG、LDL-C、Glu、MDA、TNF-α、IL-6、IL-1β含量及海马组织AchE含量显著升高(P0.01),目标象限游泳时间、穿越平台次数、血清HDL-C含量、SOD活力及海马组织Ach含量显著降低(P0.01),肝组织中脂滴空泡大量出现，海马神经细胞排列紊乱疏松；与模型对照组比较，山楂决明降脂饮3 g/kg组目标象限游泳时间、穿越平台次数、血清HDL-C含量、SOD活力及海马组织Ach含量显著升高(P0.01),大鼠体质量、逃避潜伏期、血清TC、TG、LDL-C、Glu、MDA、TNF-α、IL-6、IL-1β含量及海马组织AchE含量显著降低(P0.01),肝组织中脂滴空泡明显减少，神经细胞受损程度减轻。结论:山楂决明降脂饮能够有效治疗高脂血症并改善认知障碍，其机制可能为通过活性成分槲皮素、木犀草素、山柰酚等对AKT1、TNF、IL-6、IL-1β、TP53等核心靶点进行调节，达到减少脂质沉积，调节血脂，改善认知的效用。