新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。治疗艾滋病的上市药物有3类:核苷类或非核苷类抑制剂、蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂。利托那韦(ritonavir)是较早(1996年)应用针对蛋白酶的药物,迄今仍在应用。本品基于HIV蛋白酶具有C2对称轴的二聚体结构和剪切底物蛋白位点的结构特征,设计水解肽键的过渡态类似物,由对称性分子作起始物,评价化合物的抑制酶活性、抑制感染HIV病毒细胞的活性、溶解性、代谢稳定性和包括口服生物利用度在内的药代性质,演变对称分子为非对称结构,引入极性的亲水基团(有助于溶解性),调整疏水-亲水以利于过膜性,以及组成分子的结构元件的不同组合,优化体内外活性,最终成功于利托那韦的批准上市。利托那韦也是细胞色素P450 3A4的强效抑制剂,小剂量的利托那韦与另一个HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦制成固定的复方制剂(商品名克力芝)是治疗艾滋病的口服一线用药。此外, 2021年12月FDA批准上市的抗新冠肺炎病毒药物帕洛韦(paxlovid)也是用小剂量的利托那韦作为CYP 3A4的抑制剂与首创药物奈玛特韦(nirmatrevir)合用,加强了治疗效果。