目的：利用靶基因筛选和实验验证相结合的方式揭示参附益心颗粒（SFYXG）对慢性心衰大鼠心肌纤维化的改善作用，并探索其发挥以上作用的相关机制。方法：采用结扎冠状动脉左前降支（LAD）的方法建立急性心梗后心力衰竭大鼠模型，假手术组行穿线未结扎方法，实验分为假手术（Sham）组、模型（Model）组和参附益心颗粒（SFYXG）组。4W后利用小动物超声机检测大鼠的心功能变化；ELISA检测血清BNP水平；HE染色和Masson染色观察大鼠心脏病理形态学变化；miRNA高通量测序推测出差异miRNAs；经DIANA-microT软件和网络药理学确定关键靶基因；通过Real-time PCR和双荧光素酶验证miRNA和靶向基因，Western blot测定HAND2、NCAPH2、CDK1蛋白表达水平。结果：与Model组比较，SFYXG组大鼠心功能指标改善（LVEF、LVFS、IVS明显升高；LVEDs、LVEDd明显减小）（P＜0.05），血清BNP明显降低（P＜0.05），病理损伤减轻，胶原纤维减少（P＜0.05）；miRNA高通量测序和网络药理学结果共推测出21个基因与心肌纤维化密切相关；Real-time PCR结果显示，与模型组比较，SFYXG可以上调miR-92-3p、miR-133c、miR-294、miR-671的表达，下调HAND2、NCAPH2、CDK1、CD74的表达(P＜0.05)；双荧光素酶实验验证HAND2、NCAPH2、CDK1是SFYXG改善纤维化调控的3个关键靶基因；Western blot检测结果显示，与Model组比较，SFYXG可以下调NCAPH2、HAND2、CDK1的蛋白表达（P＜0.05）延缓心肌纤维化。结论：参附益心颗粒具有改善慢性心衰大鼠心肌纤维化的作用，HAND2、NCAPH2、CDK1可能是其发挥该作用的关键靶点。