目的：基于网络药理学与动物实验探讨健脾解毒汤治疗银屑病的作用机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）检索健脾解毒汤药材活性成分靶点，人类基因数据库（Gene Cards）和人类在线孟德尔遗传数据库（OMIM）预测银屑病疾病靶点，获取健脾解毒汤与银屑病的交集靶点，构建中药-活性成分-核心靶点网络。构建蛋白相互作用网络（PPI），并筛选核心靶点和Hub靶点。应用David数据库进行基因本体（GO）富集分析与京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，应用SYBYL软件对质谱-网络药理学关键交集成分和重要靶点进行分子对接验证。将48只SD雄性大鼠随机分为空白对照组、模型组、甲氨蝶呤组、健脾解毒汤低剂量组、健脾解毒汤中剂量组及健脾解毒汤高剂量组，HE染色观察皮肤组织病理改变，ELISA法检测血清IL-1β、TNF-α的含量，Western blot法检测皮肤组织PI3K、AKT、ERK、P38MAPK蛋白的表达。结果：共筛选到223种活性成分，299个靶点，疾病与药物交集靶点153个。PPI网络筛选获得31个健脾解毒汤治疗银屑病的核心靶点。KEGG分析结果表明健脾解毒汤可能通过PI3K/AKT、IL-17等与炎症、细胞增值相关的信号通路而发挥治疗银屑病的作用。质谱-网络药理学关键交集成分与核心靶点有较好的结合活性。动物实验结果表明，与空白对照组相比，模型组表皮角化过度伴角化不全，表皮突向下延伸，炎症细胞浸润，真皮浅层内血管扩张，IL-1β、TNF-α水平升高，p-PI3K、p-AKT、p-ERK1/2和p-P38MAPK蛋白表达升高(P0.05)，与模型组相比，健脾解毒汤各剂量组均能降低PASI评分(P0.01)、IL-1β、TNF-α水平(P0.01)，p-ERK1/2和p-P38MAPK蛋白表达降低(P0.05)，健脾解毒汤中、高剂量组p-PI3K、p-AKT降低(P0.05)。结论：健脾解毒汤在治疗银屑病方面展现出多成分、多靶点和多途径协同作用的特点，其机制可能通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路、MAPK通路，发挥抗炎作用，从而治疗银屑病。